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テロメア・細胞老化研究会

1 :マッタン:02/03/04 10:09
最近、いろんなジャーナルでテロメアや細胞老化のレビューをよく出ていますね.
今年のホットな分野の1つになるんでしょうか?!
このスレでも熱いディスカッションをしたいですね!

2 :コッホ:02/03/04 10:53
非常に興味が有ります。

3 :マッタン:02/03/04 11:09
>>2

具体的に何かありますか??

4 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/04 11:09
テロメアと老化はべつの機構だと思うんだけど。

5 :マッタン:02/03/04 11:22
>>4

面白い意見だと思います。
現段階ではテロメアの短縮と細胞老化はある相関があるということになっています。

>テロメアと老化は別の機構ということは
細胞老化の原因は短縮したテロメアが直接的な原因じゃないということですか??
それともテロメアと老化には全く因果関係がないということなんでしょうか??

6 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/04 11:47
クローンヒツジなどを見ると、確かにテロメアは細胞の寿命に関連している
のかも知れなひが、老化はテロメアの短縮を含むかどうかはなんとも言えなひ
けれどももっと多数の要因がからみ合って出現するものだと思ふ。

7 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/05 03:14
細胞の老化と個体の老化を同一視しているような厨房はおらんかね?


8 :マッタン:02/03/05 06:57
>>6
>細胞老化には多数の要因が絡み合っている!!
この意見には多いに賛成ですね。
ただ、多くの要因が発生するイベントは短縮したテロメアが引き起こしているのでは??と考えています。

>>7
細胞老化と個体老化は分けて考えないとこんがらかりますね。
もうひとつ、普段分裂をしている細胞と必要なときだけあるいは神経細胞のように分裂し終えた細胞の老化も分けて考えたほうがいいですよね。

9 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/05 07:59
>>8
>神経細胞のように分裂し終えた細胞の老化
というのは、たとえばどんな現象を指しているのですか?

老化は確かに細胞の分裂と関連しているように見える。しかし、
かといって、その都度短縮するテロメアと単純に関連づけて
いいものかどうか。

10 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/05 10:04
テロメアと老化の関係なんてどうでもいいって。


11 :コッホ:02/03/05 13:45
>>3
私は医者なので、やはり、テロメアが疾患とどう言う関係を
持つか、に関心が有ります。アポトーシスとはどう言う関係が
有ると、或いは無いと言われているのでしょうか?
(激しく素人なので幼稚だったら御許し下さい)

12 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/05 15:58
個体の老化と細胞老化の間に相関はあるでしょうが、個体に対
してはDNA以上に環境因子が関わるので外から見えるような老化の
全てをテロメアで説明することは大変だと思います。
自分が考えるのは
テロメア短縮―細胞が分裂できない―組織が修復できない―個体の老化
というストーリーですがどうですか?


13 :コッホ:02/03/05 16:05
>>12
それがアポトーシスの引き金に成る、なんて事は
無いでしょうか?

14 :くろおり:02/03/05 20:44
後形質も寿命にはやはり関係あるんでしょうか…

15 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/05 23:28
Fuyukiと書いてフユカイと読む。

16 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/07 00:31
>>13
まだ論文出てはいないと思うが、その機構はあると思いますよ。
テロメアは、長いときはその周囲にある遺伝子のサイレンシングを行っていることがわかっています(とりあえずyeastでは確認されたはず)。
短くなりそのサイレンシングが解けると、細胞周期調節因子に相互作用するタンパクの発現が起こる、と言う考えが一般的になりつつあります。
どう転ぶかはわかりませんが。。^_^;(なにせテロメア長が短くても細胞分裂速度が正常細胞と変わらない株があるそうなので。。あまり権威のない雑誌の論文でしたが。)
とりあえず、ヘイフリックの限界と、テロメア長との相関は否定できないので、老化と関係あるかと。。

サイレンシング解除に伴い発現するタンパクの中にはp53(だっけ?)に相互作用する分子もあるはず。
(もちろんアポの違うステージでかかわるタンパクもあるとおもいます。)

>>11
ガン化した細胞はその特徴として不死化している(寿命がない)、とよく言われますがこれにもテロメアが関わっているようです。
ガン細胞はテロメア長自体は短いものが多いです。しかし、テロメラーゼ活性は非常に高い数値を示します。
ここからガンとテロメアの相関がうかがえるかと。。

とりあえず遺伝子発現調節の観点からレスしてみました。。

>>15
冬木先生のとこ行きたかった。。

17 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/07 00:42
テロメア、老化ネタの業界で有名人ってどんな方がいますか?
冬木センセ、井手センセくらいしか知らないっす。
京大ウイ研の眞貝センセとかも有名?

18 :マッタン:02/03/10 19:48
>>8
神経細胞はだいたい3歳くらいで細胞分裂を止め、以後は分裂を行わないと言われ
ています。まさに”3つ子の魂100まで!!”ということですね。確かに、神経
細胞が増殖をして常に入れ替わっていたら記憶なんてものは存在せず、性格のアイ
デンティティーもなくなっちゃいますよね。ということから、細胞老化のテロメア
仮説は細胞分裂をする細胞でのみ適応することができると言うことになると考えて
います。
”神経細胞の老化”という点で補足すると3歳を過ぎて分裂しない神経細胞はその
後の年月を経るに従って酸化ストレスなどによるDNAの損傷が蓄積していき、その
結果異常なタンパクがつくられる!または正常なタンパクが何らかの理由によって
異常なタンパクとなることによって異常なタンパクが増加すると、このタンパクを
除去するような機構が働きます。しかし、これらの異常なタンパクの除去に失敗す
ると機能できないタンパクが増加し、このことが原因となってぼけるという分子レ
ベルの老化が見られると考えられます。この過程が神経細胞で起こる老化と考える
と神経細胞の老化には全くテロメアが関与する余地はありませんよね。

>>16
確かに、yeastではテロメア短縮によるsilencing効果があるようですね。
ただ、mammalではまだ確認されていませんよね。
16で書いてあることはyeastで見られる反応、ということですかね。
p53と相互作用する因子をよかったら教えてください。

>>13
コッホさん
確かにテロメア構造を維持するタンパクの機能を抑制するとアポトーシスが起こることは
観察されています。
ただ、ヒト老化細胞に限定して言うと老化細胞ではアポトーシス抵抗性ということが
多くのレビューでかかれています。

>>16
>冬木先生のとこへ行きたかった
ということは、今はあるいは以前にテロメアの研究をされてる方ですか??

>>17
そうですね。確かにその2人の先生が突出していますね。
最近、原先生が細胞周期の関係で老化分野にきていますね。
日本ではこの分野の研究はこれからなんでしょうか??

19 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/11 01:08
>>17
井手君は名前だけ売れてるが業績は・・・だろ。
telomeraseもいいが、Sir2も熱いね。

>>15
ワラタ

20 :老化細胞は細胞周期のどこで止まるのか?:02/03/11 01:41
>確かにテロメア構造を維持するタンパクの機能を抑制するとアポトーシスが起こる
ことは観察されています。

telomere末端のヘアピン構造を維持する蛋白が飛んでしまうと、キャッピングが外れ
て、この部位がdouble strand breakの状態になり、チェックポイントが活性化され、
この部位はリペアされないので、アポトーシスが起きるのでしょう。しかし、このキャ
ッピングが外れることと、老化における細胞死とは関係がないのでは?

>ただ、ヒト老化細胞に限定して言うと老化細胞ではアポトーシス抵抗性ということ
が多くのレビューでかかれています。

老化細胞は細胞周期のどこで止まっているのかというと、必ずしもG0期ではなくて、
M期で止まっているというNatureの報告があったと思います。M期での制御がおかしく
なり、その結果、多核細胞が滅茶苦茶でるのだそうです。
老化細胞の発現パターンを調べるとM期特異的な遺伝子の発現が滅茶苦茶上がっている
そうです。だから、アポトーシスで死ぬわけでは無さそうです。
しかし、p16とかCDK inhibitorが老化の引き金になるのではないのかというテーゼが
ありますが、それならばG0停止になるはずで、どうして多くの細胞がM期停止になる
のか、不明です。

21 :マッタン:02/03/11 08:32
>>20
>しかし、このキャッピングが外れることと、老化における細胞死とは関係がないのでは?

確かに多くのテロメアがtループ構造を維持できないとアポトーシスを起こしているようです。
ただ、修復できないDNA損傷が1つあるだけでも老化が誘導されることからcrisis状態にまでテロメアが短縮してtループを維持できない染色体末端が1つでもあれば
その細胞は細胞老化を迎えるのでは?と言う説があります。

>老化細胞は細胞周期のどこで止まっているのかというと、必ずしもG0期ではなくて、
M期で止まっているというNatureの報告があったと思います。M期での制御がおかしく
なり、その結果、多核細胞が滅茶苦茶でるのだそうです。

私の理解では老化細胞はG1期で停止していると思っています。また、レビューや論文などでもそういうストーリーになってるかと思います。
もしよければ、そのNatureの論文を紹介してもらえませんか?非常に興味があります。
確かに、老化細胞では多核細胞のみならず巨核細胞などM期での分裂以上が多く起こっていますね。
ただ、M期特異的な遺伝子の発現が上がっていることも知りませんでした。
この点についても情報を頂けたらと思っています。


22 :20=なすび:02/03/11 09:30
>ただ、修復できないDNA損傷が1つあるだけでも老化が誘導されることからcrisis
状態にまでテロメアが短縮してtループを維持できない染色体末端が1つでもあれ
ば その細胞は細胞老化を迎えるのでは?と言う説があります。

まず、修復できないDNA損傷が1つあるだけでも老化が誘導されるというのは、本当
でしょうか? つまり、これはあくまでもチェックポイントを外部から活性化させア
ポトーシスlikeな反応を細胞に誘導しただけで、けして、これが老化のモデルにはな
らないはずです。つまり、修復できないDNA損傷を細胞に導入したときに起きる現象
が老化だと決めてかかっているわけで、実際に老化が起きている細胞ではこのような
ことが起きているのか、調べなければならないのです。
そもそも多くの老化した細胞では、tループを維持できない染色体末端が生じている
のでしょうか、こちらのデータの方が大切です。むしろ、テロメア近傍のヘテロクロ
マチン形成のdefectから、サイレンシングがかからない状態が起きている可能性の方
が、大です。ただ、これが老化を引き起こしているというデータもありませんが。

>もしよければ、そのNatureの論文を紹介してもらえませんか?非常に興味がありま
す。

Mitotic misregulation and human aging.Science 2000 Mar 31;287(5462):2486-92

ごめんなさい、NatureではなくてScienceでした。humanのfibroblastで、young,
middle, old-ageとprogeriaの細胞間で、遺伝子発現のパターンの比較をすると、
G2-M期で発現する遺伝子のmRNAの量が異常に高くなっています。
それと、各細胞のFACSパターンを見ると、4Nがしだいに多くなってくるのです。
で、老化とは分裂期の異常が老化プロセスに関わるのではないのかと、proposeして
います。このように細胞周期側からのアプローチがあまりにも低すぎますね。
primary fibroblastをcontact inhibitionにかけて培養すると、細胞はG0-G1に移行
し長期間、mediumを変えなくても、代謝が低下しているために、維持できます。
BALB系の細胞では、なんと2−3ヶ月はへっちゃらです。どうも、多くの人は老化の
状態を、このような培養系でのcontact inhibitionでの停止レベルと混同して、老化
=G0/G1停止というテーゼが出てきたのではないかと思います。

23 :マッタン:02/03/12 00:40
なすびさん

>本当に老化した細胞で修復不能なDNA損傷があるのか??また、老化細胞ではtループは壊れるのか??
確かにご指摘のとうり。これはあくまでも推測の域で、これを支持するデータはありませんね。
ただ、このストーリーは現在のレビューの主な説になってると理解しています。
(実は、私はこの説は支持していない人間ですが)
なすびさんはサイレンシング効果を指示しているように感じられますが。(あってますか??)
なにか、これを支持する見解などありますか??
僕の理解ではtループ破綻説も、サイレンシング効果説でもmammalの細胞老化においてはまだどちらの説も支持するデータがなく、どっちもどっちと言う感があります。

さて、今日のねたは老化細胞が細胞周期のどこでとまるか!!ということにしたいのですが。
論文紹介ありがとうございました。
早速読んでみたいと思います。
ただ、今の私の感想としては老化細胞はG1期で停止しているとまだ考えています。
というのは、ヒトのfibroの話ですが、細胞周期解析を行った結果
継代回数が増えるとG1期の細胞の割合が増加したこと、顕微鏡下でM期の細胞がほとんど存在しないこと、
老化細胞では染色体を観察することが出来ないことから老化細胞がM期でとまっているとは考えにくいのです。
確かに、老化によって4Nの細胞は増えます。これは、分裂以上によって正常に細胞分裂が出来ず、
そのような細胞がM期を通過してG1期のチェックポイント機構で認識されてアレストがかかっているのではと考えています。


24 :なすび:02/03/12 08:16
マッタン さん
>本当に老化した細胞で修復不能なDNA損傷があるのか??また、老化細胞ではtルー
プは壊れるのか??
ただ、このストーリーは現在のレビューの主な説になってると理解しています。

もしこれが正しいとすれば、老化のterminalで起きている分裂阻止は、チェックポイ
ントが活性化された結果、細胞周期の停止が起きているという解釈になります。
そういう仮説を裏付ける、データってあるのでしょうか?
MITのGuarenteの講演があったので、一体どこまで、酵母が老化のモデルになるのか
と馬鹿な質問をしたら、rDNAのコピーの増幅現象は酵母特異的なものであって、general
なモデルにはなり得ない、だから最近はC. elegansなどをやっている、と宣っ
ていました。ノーベル賞に手が届いたと思ったら、陽炎のように消えてしまったので
しょう。

25 :なすび:02/03/12 08:17
>なすびさんはサイレンシング効果を指示しているように感じられますが。(あってま
すか??)なにか、これを支持する見解などありますか??
僕の理解ではtループ破綻説も、サイレンシング効果説でもmammalの細胞老化におい
てはまだどちらの説も支持するデータがなく、どっちもどっちと言う感があります。

私も正直言ってどちらかわかりません。まず、どちらか区別するための、実験系を組
み立てることが大切なのでしょうね。
どうして、それがわからないかというと、像の墓場がわからないのと同じように、老
化細胞のご臨終の現場がつかめないからではないのでしょうか?
細胞を同調して、major なpopulationがいっせいに、崖っぷちから谷に落ちていくよ
うな停止の仕方ではなくて、じわじわと停止してしまうから、そこで何が起きている
のか、死に際を押さえることが難しいのでしょう?
サイレンシング効果説に関しては、下のNatureの論文が興味深いです。オランダのpo
lycombで有名なグループです。polycombがサイレンサーとしてink4の発現を抑え
ることがsenescence の調節に関係しているという論文です。このケースはサイレン
シングがONになると、ink4の発現が抑えられ、ブレーキが壊れ増殖するというロジッ
クで、テロメアサイレンシングが老化の結果、抑えられると、Ink4が過剰に発現して、
senescence =老化になるという図式に、どんぴしゃです!
もっともInk4がテロメア近傍にあるのか、知らん!
実際に bmi-1 がoncogeneとして細胞周期をドライブさせることができることから、
もし、老化細胞にこの遺伝子を発現して、増殖回数を延長することができれば、可能
性はあります。
おそらく、私の見解では、tループが壊れるのから老化が誘発するのではなくて、サ
イレンシングによるゲノムのエピジェネティックな変化が一番老化を説明できるよう
に思えます。


26 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/19 00:05
他に話題ないですか?
細胞周期と老化に関することに
興味があるんですが。

27 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/19 00:52
老化の細胞生物への適用は、この10年ぐらい変わっていないような。
業界外からの意見ですが。
テロメア短縮説も、あやしい話が、いつの間に本当のことに??
という感じで。酵母=細胞周期への問題に落とすのが、
一番きれいなのでしょうが、いま一つ、決定打が出ていないようですね。
このスレ読んで最近の状況を知り、そう感じました。

最も、重要な問題なので、扱う価値は十分にあると思います。
しかし、扱う生物の壁が厚い。
それでも、細胞周期にこだわるのであれば、扱う生物でのサイクルの
周期の差の大きさに注目してみてはと、思いますが。意外にでかい。

28 :マッタン:02/03/20 06:47
>エピジェネティックな変化
いまいち、ピンと来ないのです。
というのは、エピジェネティックについてよく知らないということもありますが。
エピジェネティックな変化は、いつも、同じ部位に起こるんでしょうか?
それと、起こる時期。
自然な老化を見てみるとサイレンシング効果を考えてみても面白いですが、
premature senescenceの場合は難しいような・・・。
反論するにも決定打がありません・・・。

29 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/21 23:50
>>27
確かに細胞周期やるなら酵母ですよね。
生物でのサイクルの周期の差とは
どういうことですかもう少し詳しく説明
お願いします。

30 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/22 13:34
永遠の命の秘密はアメーバにある。真核生物で細胞の寿命が確認されていないのは
アメーバだけだ。

31 :名無しゲノムのクローンさん:02/03/22 13:40
>>30
黒柳徹子もナー

32 :マッタン:02/03/28 07:12
最新号のNature Cell Biologyでyeastのテロメアサイレンシングの話がでてたね。

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